Nesta aula vimos que o Sistema Complemento é um conjunto formado por mais de 30 proteínas que interagem com outras moléculas do Sistema Imune. Podem ser encontradas solúveis no plasma ou ligadas a superfície de certos tipos celulares, com funçoes:
- lise celular
- apsonização
- produção de mediadores que atuam na inflamação e atraem fagócitos.
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| Sistema complemento: proteínas que sinalizam células potencialmente prejudiciais ao organismo. Nessa figura, temos esquematizado uma cascata de reações que culminou com a lise da célula, sendo essa apenas uma das respostas possíveis após a ativação do sistema complemento. |
Existem tres vias de ativação
1- alternativa
2- clássica ( se inicia na presença de anticorpos )
3- lectina
Todas as vias têm objetivo a lise celular mas se iniciam de maneiras diferentes.
Evento Central é a quebra de C3 ( proteína), cada via aparesenta uma C3 convertase diferente ( enzima quebra C3)
Sequencia comum de reaçoes após clivagem do C5:
- formação do MAC ( complexo de ataque a membrana)
- proteínas C5, C6, C7, C8 e C9
C3a, C4a e C5a ativam mastócitos e neutrófilos, fatores H e I inibidores de complemento, C3 L apsonização, C5L iniacia a formaçao de um MAC
Via Alternativa :
Denominada alternativa por razões históricas, por ter sido descoberta após a via clássica. A ativação desta via inicia-se a partir da hidrólise espontânea tiol-éster localizada na cadeia alfa do componente C3, gerando o C3(H20).Esta molécula exibe sítios reativos que permite a ligação de uma proteína plasmática, fator B (fB), formando o complexo C3(H2O)B. O fB então é clivado por uma enzima denominada fator D (fD). Esta clivagem origina 2 fragmentos Ba e Bb. O fragmento Bb fica ligado a C3(H2O), gerando o C3(H2O)Bb, que na presença de íons Mg++, tem atividade serino-protease, clivando o C3 em C3a e C3b. Assim como o C3(H2O), C3b também apresenta sítio de ligação com o fB. Formando o complexo C3bBb, após clivagem do fB em fBb e fBa pelo fD. O C3bBb atua então como C3 convertase, clivando mais moléculas de C3, formando C3bBb3b que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b permanece ligado ao complexo e os outros componentes (C6,C7, C8 e C9)se ligam para a formação MAC.
Denominada alternativa por razões históricas, por ter sido descoberta após a via clássica. A ativação desta via inicia-se a partir da hidrólise espontânea tiol-éster localizada na cadeia alfa do componente C3, gerando o C3(H20).Esta molécula exibe sítios reativos que permite a ligação de uma proteína plasmática, fator B (fB), formando o complexo C3(H2O)B. O fB então é clivado por uma enzima denominada fator D (fD). Esta clivagem origina 2 fragmentos Ba e Bb. O fragmento Bb fica ligado a C3(H2O), gerando o C3(H2O)Bb, que na presença de íons Mg++, tem atividade serino-protease, clivando o C3 em C3a e C3b. Assim como o C3(H2O), C3b também apresenta sítio de ligação com o fB. Formando o complexo C3bBb, após clivagem do fB em fBb e fBa pelo fD. O C3bBb atua então como C3 convertase, clivando mais moléculas de C3, formando C3bBb3b que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b permanece ligado ao complexo e os outros componentes (C6,C7, C8 e C9)se ligam para a formação MAC.
Via Clássica:
Nessa via a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno. Várias outras substâncias, tais como os complexos da proteína C-reativa (PCR), determinados vírus e bactérias Gram-negativas, também podem ativar esta via. Os ativadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1. Esta ligação ativa C1r que ativa a pró-enzima C1s. Então, C1s ativado cliva C4, resultando na fixação covalente do seu principal fragmento, C4b, à superfície do ativador. O componente C2 liga-se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos (este processo necessita da intervenção de Ca2+ o Mg2+), dos quais C2a permanece ligado a C4b, completando a montagem do complexo C4b2a, que é a C3 convertase da via clássica. Esta cliva C3 resultando na ligação de C3b à superfície do ativador e na ligação posterior de C3b à subunidade C4b2a, formando a C4b2a3b que é C5 convertase da via clássica.
Nessa via a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno. Várias outras substâncias, tais como os complexos da proteína C-reativa (PCR), determinados vírus e bactérias Gram-negativas, também podem ativar esta via. Os ativadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1. Esta ligação ativa C1r que ativa a pró-enzima C1s. Então, C1s ativado cliva C4, resultando na fixação covalente do seu principal fragmento, C4b, à superfície do ativador. O componente C2 liga-se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos (este processo necessita da intervenção de Ca2+ o Mg2+), dos quais C2a permanece ligado a C4b, completando a montagem do complexo C4b2a, que é a C3 convertase da via clássica. Esta cliva C3 resultando na ligação de C3b à superfície do ativador e na ligação posterior de C3b à subunidade C4b2a, formando a C4b2a3b que é C5 convertase da via clássica.
Via Lectina:
A via da lectina utiliza uma proteína similar a C1q para ativar a cascata do complemento, a lectina ligadora de manose (MBL). A MBL liga-se a resíduos de manose e outros açúcares, organizados em um padrão, que recobrem superficialmente muitos patógenos. A lectina ligadora de manose é uma molécula formada por duas a seis cabeças, semelhante a C1q, que formam um complexo com duas serina proteases a MASP-1 e MASP-2. MASP-2 é similar as proteínas C1r e C1s. Quando o complexo MBL liga-se à superfície de um patógeno, MASP-2 é ativada para clivar C4, em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, originando a C3 convertase da via da lectina - C4b2b. O papel de MASP-1 ainda não está bem claro na ativação do complemento.
As pessoas deficientes em MBL têm maior suscetibilidade a infecções na infância, o que mostra a importância da via da lectina na defesa do hospedeiro
Algumas Referencias
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302010000200022
http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/index.php?p=html&id=253
http://www.uncnet.br/index.php?option=com_docman&task=docclick&Itemid=36&bid=74&limitstart=0&limit=5.
